【期刊速览】《Neuro-Oncology》2022年3月文章

中部战区总医院

万大海 、闫晋生 、杨柳、 张裕

山西医科大学第一医院

李佩静

浙江省肿瘤医院

组稿、审校

王　樑

西安唐都医院

Neuro-Oncology

2022年3月速览

GUIDELINES

1. 脑转移瘤治疗：ASCO-SNO-ASTRO指南

Treatment for Brain Metastases: ASCO-SNO-ASTRO Guideline

Michael A Vogelbaum, Paul D Brown, Hans Messersmith, Priscilla K Brastianos, Stuart Burri ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 331–357, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab262

指南着重解决的问题

脑转移瘤治疗：ASCO-SNO-ASTRO指南

指南问题

手术

如何评估成人脑转移瘤患者手术的利与弊？

如何评估激光间质热疗的利与弊是什么？

综合治疗

有哪些可选择的单独或联合治疗（化疗、免疫疗法和靶向药物）方案，已经证明在成人脑转移中有临床益处？

放射治疗

全脑放疗对脑转移瘤的治疗有何利与弊？

哪些方法可以减轻全脑放疗的危害（放射保护剂，美金刚胺和回避海马）？

立体定向放射外科治疗或放射治疗对脑转移瘤有何利弊？

相对于全脑放疗，立体定向放射外科或放射治疗的利与弊是什么？

放疗增敏剂的利与弊是什么？

治疗时机的相互作用

手术、放疗和全身治疗的相对时间如何影响这些治疗的利与弊？

目标人群

非血液学实体肿瘤的脑转移患者。继发性中枢神经系统淋巴瘤不在本指南的范围之内。

目标受众

参与患者治疗的外科医生、肿瘤学家、神经学家和其他临床医生。

方法

召集专家小组根据医学文献综述来制定临床实践指南建议。

建议

建议1.1

考虑到以下因素，可对脑转瘤移患者进行手术治疗：

疑似脑转移瘤而没有原发癌症诊断的患者可能从手术中获益，以获得诊断并接受肿瘤切除。

肿块占位效应大的患者可能从手术中获益。

患有多发性脑转移瘤和/或不受控制的全身性病灶的患者不太可能从手术中获益，除非躯干的病灶通过其他措施可以控制（类型：非正式共识；证据质量：混合型，参见临床注释；推荐强度：中）。

建议1.2

在考虑手术的情况下，关于切除的方法（逐块或整体）没有建议（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：无）。

建议1.3

对于是否支持激光间质热治疗，没有任何建议（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：无）。

建议2.1

对于有症状性脑转移瘤患者，无论采用何种全身治疗，都应按照本指南的建议给予局部治疗（放射外科治疗/放疗和/或手术）（类型：循证；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议2.2

对于无症状脑转移瘤患者，除非从本指南有建议的2.3至2.7中明确建议推迟治疗的，不应推迟局部治疗。推迟局部治疗的决定应基于多学科讨论（神经或内科肿瘤学、神经外科和放射肿瘤科）以评估患者可能经历的潜在获益和伤害（类型：循证；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议2.3

奥西麦替尼（Osimertinib）或伊可替尼（Icotinib）可用于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）无症状脑转移瘤患者。如果使用这些药物，在有颅内进展的证据前，可以推迟局部治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

资格声明：自本出版物发布之日，伊可替尼（Icotinib）尚未获得美国食品和药物管理局或欧洲药品管理局批准上市。

建议2.4

阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）或色瑞替尼（Ceritinib）可用于ALK重排的无症状NSCLC脑转移瘤患者。如果使用这些药物，在有颅内进展的证据前，可以推迟局部治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议2.5

帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）可用于未接受过免疫治疗的、联合培美曲塞和铂治疗且表达PD-L1的NSCLC的无症状脑转移瘤患者（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。注意：见推荐2.2中关于局部治疗的部分。

建议2.6

伊匹单抗（Ipilimumab）联合纳武单抗（Nivolumab）（适用于所有BRAF患者）或达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（适用于BRAF-V600E突变患者）可用于无症状的黑色素瘤脑转移患者。如果使用这些药物，在有颅内进展的证据前，可以推迟局部治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议2.7

图卡替尼（Tucatinib）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和卡培他滨（Capecitabine）的联合治疗可用于既往曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）和/或基于曲妥珠单抗的药物偶联物（Trastuzumab Emtansine）治疗的人表皮生长因子受体2阳性的乳腺癌无症状脑转移患者。如果使用这些药物，在有颅内进展的证据前，可以推迟局部治疗（类型：循证；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议3.1

有下述情况的无症状脑转移瘤患者不应给予放射治疗：

• KPS≦50；

• KPS＜70且无系统治疗可选择（类型：循证；证据质量：低；推荐强度：中）。

KPS≦50；

KPS＜70且无系统治疗可选择（类型：循证；证据质量：低；推荐强度：中）。

建议3.2

与使用WBRT或WBRT联合SRS不同，对于有1-4个无法切除的脑转移瘤病灶的患者（不包括小细胞癌），应单独使用SRS治疗。

详细说明：随机试验的纳入标准是肿瘤直径小于3或4cm，未应用美金刚胺或回避海马的放射保护策略（类型：循证；证据质量：中等；推荐强度：适中）。

建议3.3

对于1-2个已切除病灶的脑转移瘤患者，如果手术瘤腔能得到安全治疗，并考虑到残余颅内疾病的程度，应单独使用SRS治疗。

详细说明：本推荐所基于的随机试验是单次分割SRS和常规WBRT，未应用美金刚胺或回避海马的放射保护策略（类型：循证；证据质量：中；推荐强度：中）。

建议3.4

对于有超过4个未切除或超过2个切除的脑转移灶和KPS70的患者，SRS、WBRT或SRS联合WBRT，都是合理的选择。SRS治疗可能更适合预后较好的患者，或有可供使用的对中枢神经系统有效的系统性治疗方案患者（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议3.5

对于将接受WBRT且无海马病变的同时预期生存期在4个月或以上的患者，应给予美金刚胺和回避海马的治疗（类型：循证；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议3.6

不建议向患者提供放疗增敏剂（类型：循证；证据质量：低；推荐强度：强）。

建议4.1

对于既需要接受放疗又需要接受手术的患者，没有关于具体治疗顺序的建议（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：无）。

【 王樑，翟玉龙】

2. 成人弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的治疗：ASCO-SNO指南

Therapy for Diffuse Astrocytic and Oligodendroglial Tumors in Adults: ASCO-SNO Guideline

Nimish A Mohile, Hans Messersmith, Na Tosha N Gatson, Andreas F Hottinger, Andrew B Lassman ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 358–383, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab279

ASCO和SNO的专家小组，在总结59项临床研究结果的基础上，提出成人弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的治疗指导建议。

指南着重解决的问题

依据循证证据，最大安全范围的手术切除后，新诊断的成人胶质瘤的最佳方案、疗程和治疗时间是什么？

成人复发性胶质瘤治疗的最佳方案、疗程和治疗时间是什么？

MGMT启动子甲基化状态对治疗选择会带来什么影响？

是否存在影响治疗选择的亚群？

目标患者

接受了最大范围安全切除手术的成年胶质瘤患者。

目标人群

参与为胶质瘤患者提供治疗的医学专家团队。

方法

ASCO及SNO联合召集的专家小组，对相关医学文献进行系统回顾，共同提出临床实践指南建议。

建议的对象

1.异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤

（1）少突胶质细胞瘤，IDH突变型，1p19q联合缺失，CNS WHO 2级

建议1.1

少突胶质细胞瘤，IDH突变型、1p19q联合缺失，CNS WHO 2级的患者，应接受放疗并序贯丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱（PCV方案）治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强）。

当出现治疗毒性时，替莫唑胺（TMZ）是PCV方案的合理替代品（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议1.2

少突胶质细胞瘤，IDH突变型、1p19q联合缺失，CNS WHO 2级的患者，可以对一些有利于预后的因素（如完全切除和年龄较小）或对治疗毒性有担忧的患者延迟治疗，在影像学或症状进展时再行治疗。（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

（2）少突胶质细胞瘤，IDH突变型，1p19q联合缺失，CNS WHO 3级（间变少突胶质细胞瘤）

建议1.3

少突胶质瘤，IDH突变型、1p19q联合缺失，CNS WHO 3级患者，应接受放疗（RT）联合PCV方案治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强）。

当考虑到治疗毒性时，TMZ是PCV方案的合理替代品（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

（3）星形细胞瘤，IDH突变型，1p19q非联合缺失，CNS WHO 2级（弥漫性星形细胞瘤）

建议1.4

星形细胞瘤，IDH突变型、1p19q非联合缺失，CNS WHO 2级（低级别弥漫性胶质瘤）患者，应接受放疗序贯辅助化疗（TMZ或PCV方案）（类型：循证[TMZ为非正式共识]，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强）。

建议1.5

星形细胞瘤，IDH突变型、1p19q非联合缺失，CNS WHO 2级的患者，可以对一些有利于预后的因素（如完全切除和年龄较小）或对短期、长期治疗毒性有担忧的患者推后治疗，在影像学或症状进展时再行治疗。（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

（4）星形细胞瘤，IDH突变型，1p19q非联合缺失，CNS WHO 3级（间变性星形细胞瘤）

建议1.6

星形细胞瘤，IDH突变型、1p19q非联合缺失，CNS WHO 3级患者，应接受放疗辅助TMZ治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强）。

（5）星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级（IDH突变型胶质母细胞瘤）

建议1.7

星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级患者，可参照星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 3级患者（间变性星形细胞瘤；参见推荐1.6）或胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级患者（IDH野生型胶质母细胞瘤；参见推荐2.2）进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

2.胶质母细胞瘤和其他IDH野生型弥漫性胶质瘤

建议2.1

星形细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 2级或3级患者，可参照本指南中胶质母细胞瘤、IDH野生型、CNS 4级治疗建议进行治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议2.2

胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级的患者，应接受放疗辅助TMZ治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐力度：强）。

声明：除了对于老年人或状态较差的胶质母细胞瘤患者，没有前瞻性、随机的证据提供足够的数据来指导基于MGMT启动子甲基化状态的临床决策。

建议2.3

胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级的患者，应接受RT联合TMZ治疗，之后还应继续服用TMZ辅助治疗6个月（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：强）。

建议2.4

幕上胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级的患者，在完成同步放化疗后，可在辅助TMZ治疗过程中加入肿瘤电场疗法（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：弱）。

建议2.5

新诊断的胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级患者，不推荐使用贝伐珠单抗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：弱）。

建议2.6

胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级的患者，如果在长约6周的RT联合TMZ的治疗中预期生存获益可能小于其损伤时，大分割RT联合TMZ是一种合理的选择。（类型：循证，利大于弊；证据质量：中；推荐强度：弱）。

建议2.7

胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级的患者，对于年龄较大、状态较差及担心治疗毒性或预后的患者，接受姑息性治疗、单独大分割RT（针对MGMT启动子非甲基化肿瘤）或单独TMZ辅助治疗（针对MGMT启动子甲基化肿瘤）是合理的选择。（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐强度：弱）。

建议2.8

复发性胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级的患者，无支持或反对的治疗决策（类型：非正式共识；证据确定性：低；推荐强度：无推荐）。

复发性胶质母细胞瘤患者，应尽可能被推荐参加临床试验（类型：非正式共识；证据质量：未考虑证据；推荐强度：强）。

建议2.9

弥漫性中线胶质瘤患者，无支持或反对的治疗决策（类型：非正式共识；证据确定性：低；推荐强度：无推荐）。

弥漫性中线胶质瘤患者，应尽可能被推荐参加临床试验（类型：非正式共识；证据质量：未考虑证据；推荐强度：强）。

【 王樑，翟玉龙】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1. 一种新型靶向微管的肿瘤检查点抑制剂——lisavanbulin的GBM PDX模型的临床前研究

Preclinical modeling in glioblastoma patient-derived xenograft (GBM PDX) xenografts to guide clinical development of lisavanbulin—a novel tumor checkpoint controller targeting microtubules

Danielle M Burgenske, Surabhi Talele, Jenny L Pokorny, Ann C Mladek, Katrina K Bakken ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 384–395, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab162

由于现有的放化疗药物疗效有限，绝大多数IDH野生型胶质母细胞瘤患者在诊断后5年内死亡，需要开发新的药物并在临床相关疾病模型中进行测试。微管靶向剂（MTA）是一种较成功的癌症靶向药。然而，由于对神经系统和骨髓的固有毒性、血脑屏障（BBB）的阻碍和耐药机制的出现，限制了FDA批准的MTA用于治疗脑肿瘤方案的实施。

Lisavanbulin（BAL101553）是一种新型口服小分子肿瘤检查点控制剂，是avanbulin（BAL27862）的可溶性前药。Avanbulin可以结合微管蛋白，并显示出广泛的体外活性和良好的脑渗透性。为了确定如何最大限度地提高Lisavanbulin治疗的临床效益，本文使用了GBM患者来源的异种移植（PDX）模型并结合当前的护理标准来探究使用Lisavanbulin的方法。

作者团队通过在FVB野生型（WT）和mdr1a/b-/-bcrp1-/-（TKO）小鼠中评估了avanbulin在血脑屏障中的分布情况表明lisavanbulin可以用于颅内模型。随后在构建的14个作为原位异种移植的IDH-野生型GBM-PDX模型中研究了lisavanbulin单一疗法的疗效，显著提高了存活率。接下来，作者团队进行联合放疗（RT）的探究；2周的RT（2Gy×10）中位生存期69天；同时长期服用lisavanbulin可将中位生存期延长至90天（P=0.0001）。

经过lisavanbulin与RT、lisavanbulin与RT/TMZ的优化方案后，又探究了lisavanbulin联合完整的放化疗方案。小鼠接受了2Gy×10次RT+TMZ，然后是三个周期的TMZ（每28天第1-5天治疗；RT/TMZ-TMZ）同时有或没有连续lisavanbulin治疗。lisavanbulin联合RT/TMZ-TMZ使中位生存率翻倍（中位RT/TMZ-TMZ 249天vs.RT/TMZ-TMZ + lisavanbulin 502天，P=0.0001）。

最后，通过体外实验探究表明lisavanbulin是通过增加G2/M期阻滞和细胞凋亡来抑制肿瘤发展的。总之，Lisavanbulin表现出较好的脑穿透性，单独或在RT或RT/TMZ组合中显着延长生存期，并与有丝分裂周期停滞有关。这些数据为在GBM患者中测试lisavanbulin联合RT或RT/TMZ提供了强有力的临床依据。

【 牟岳阳】

2. 在患者来源的GBM PDX模型中优化Lisavanbulin与标准疗法有效结合的方案

Optimizing an effective combination of the new microtubule-targeting agent lisavanbulin with standard-of-care therapy for glioblastoma in patient-derived xenograft preclinical models

Alain Charest

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 396–397, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab278

多模肿瘤治疗方案的优化是一项艰巨的任务。临床研究人员依赖于哺乳动物模型，在类似于患者的模型中优化治疗参数。本期文章（PMID：34232318）中，Burgenske等人描述了他们优化治疗参数的方法，以指导新的微管靶向剂（MTA）lisavanbulin的临床开发。

MTAs是一类可结合并干扰微管特性的化合物。微管的破坏会引发有丝分裂的细胞周期停滞并导致纺锤体装配检查点诱导的细胞凋亡，而有丝分裂停滞的细胞恰恰对放疗高度敏感。同时，MTAs还可以破坏肿瘤新生血管系统。MTAs治疗GBM的局限性来源于其对骨髓和中枢神经系统组织的固有毒性，以及其较差的血脑屏障穿透性和耐药的形成。

秋水仙素是一种众所周知的微管不稳定药物，但由于其高细胞毒性，它并未用于癌症治疗。与秋水仙碱结合位点相互作用的其他微管蛋白结合剂已被证明更适合癌症治疗。其中一种药物avanbulin（BAL27862）是一种新型合成MTA，它是一种非常有效的肿瘤细胞生长抑制剂和细胞死亡促进剂。Lisavanbulin（BAL101553）是avanbulin的前药，在口服和静脉内给药中均表现出显著的抗肿瘤活性，也可以靶向肿瘤血管，提供额外的抗肿瘤作用。最近，Lisavanbulin在神经胶质瘤的临床前模型中证明了疗效。由于这些有希望的研究，lisavanbulin进入了1/2期临床试验，用于治疗晚期癌症患者，目前正在进行IDH野生型GBM联合RT的临床研究（NCT03250299）。

为了确定如何最好地最大限度地提高利沙文布林治疗的临床效益，Burgenske等人利用GBM小鼠PDX模型探究了单独使用或结合当前的GBM标准疗法下的lisavanbulin的敏感性范围并进行了治疗方案的优化。Burgenske等人的工作为正在进行的（NCT03250299）和计划中的临床试验提供了基础。

尽管进行了大量的基础、转化和临床研究，但GBM的预后仍然严峻。适当的、临床相关的哺乳动物模型系统的应用肯定会促使发现新的有效的药物。在这里，作者成功地利用了他们之前开发和表征的大型GBM PDX模型，以确定lisavanbulin的显著特征，这将直接为脑肿瘤计划临床试验的设计提供信息。

【 牟岳阳】

3. 在胶质瘤中阻断PD-1后敲除ELTD1可减少血管异常并改善T细胞募集

ELTD1 deletion reduces vascular abnormality and improves T-cell recruitment after PD-1 blockade in glioma

Hua Huang, Maria Georganaki, Lei Liu Conze, Bàrbara Laviña, Luuk van Hooren ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 398–411, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab181

胶质瘤血管分子和功能异常将导致治疗耐药。在胶质瘤血管中差异表达的蛋白质可以改变血管表型并可以作为治疗的靶点。ELTD1（Adgrl4）是粘附G蛋白偶联受体家族的成员，在胶质瘤血管中高表达，是潜在的治疗靶点。ELTD1在人类神经胶质瘤血管中高表达，且随肿瘤恶性程度增加而增高，患者预后差。而神经胶质瘤小鼠原位成瘤模型的恶性进展不受ELTD1缺失的影响，ELTD1-/-小鼠的肿瘤血管功能得到改善。差异表达基因的生物信息学分析表明，在ELTD1-/-小鼠中，随着炎症反应增加，肿瘤内皮细胞增殖减少，且ELTD1缺失改善了PD-1检查点阻断后携带GL261的小鼠的T细胞浸润。本研究表明：

1. ELTD1在胶质瘤血管中表达升高，与患者生存率低有关。

2. ELTD1缺失改善了小鼠神经胶质瘤模型中的血管功能。

3. ELTD1缺失可改善T细胞募集以响应实验性胶质瘤中PD-1检查点阻断。

（图左）对所有具有高血管ELTD1表达（评分>2，n=38）和低ELTD1血管表达（评分≤2，n=49）的星形胶质细胞胶质瘤患者的生存分析。（图右）CGGA数据库中星形胶质细胞瘤患者的生存分析。

（A）用抗PD-1（αPD-1）或同种型IgG（iso）治疗的GL261荷瘤小鼠在野生型小鼠和ELTD1-/-小鼠中的存活率（每组n=17）。ELTD1缺失可改善T细胞募集以响应实验性胶质瘤中PD-1检查点阻断。

【 程传东，乔晓龙】

4. 旧疗法的新生命:ELTD1作为抗肿瘤血管生成治疗的下游靶点

New life for an old therapy: ELTD1 as a downstream target of angiogenesis

Deanna Marie Tiek, Shi-Yuan Cheng

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 412–413, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab286

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的恶性脑肿瘤。目前GBM的标准治疗方法是最大限度的手术切除，然后进行放疗和替莫唑胺化疗，但肿瘤具有较强的耐药性，肿瘤复发不可避免。FDA已批准一种针对血管内皮生长因子（VEGF）通路的单克隆抗体-贝伐珠单抗（bevacizumab）用于GBM患者的治疗，由于肿瘤比周围的正常组织生长得更快，它们需要形成新的血管来从身体获得所需的营养。然而VEGF的功能是正常血管生成和血管稳态所必须的，所以亟需更多的研究来发现肿瘤特异性的、非稳态的血管生成干预靶点。在本期的神经肿瘤学杂志上，Huang等人深入研究了表皮生长因子、亲红细胞和7种跨膜结构域蛋白1（ELTD1）是否可以作为GBM小鼠模型的治疗靶点，并通过组织芯片分析发现，ELTD1蛋白主要在脑肿瘤血管中表达，随着胶质瘤肿瘤级别的增加而表达增多。但当ELTD1减少时，凝集素灌注增加，Left1阳性血管数量增加，纤维蛋白原渗漏减少，肿瘤缺氧减少。综上，肿瘤微环境中ELTD1缺失可使肿瘤血管系统保持正常功能。此外，Huang等人在此前的研究基础上，发现ELTD1在GBM中是一个很有潜力的靶点，其存在于一个潜在的增强免疫反应的协同途径，可以通过PD-1检查点的阻断来实现其免疫功能。

但仍然存在几个悬而未决的问题。

1.ELTD1在血管完整性中的确切作用是什么？

2.抗eltd1抗体加抗PD-1抗体治疗是否能提高总生存期？

3.ELTD1在肿瘤血管系统中的表达是否足以成为获得这种双抗体治疗的预测标志物？

【 程传东，乔晓龙】

5. 新型PLK1抑制剂onvansertib可有效增强MYC驱动的髓母细胞瘤放疗敏感性

A novel PLK1 inhibitor onvansertib effectively sensitizes MYC-driven medulloblastoma to radiotherapy

Dong Wang, Bethany Veo, Angela Pierce, Susan Fosmire, Krishna Madhavan ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 414–426, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab207

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，其当前一线疗法仍为最大范围安全切除辅助化疗及颅脑-全脊柱放疗，目前的治疗只能治疗部分亚型的髓母细胞瘤患者，且预后差。Group3型髓母细胞瘤通常伴有MYC扩增，表达高水平MYC的患者5年生存率低于30%，因此亟待需要更有效的治疗方法治疗该类患者。

Polo样激酶1（PLK1）基因是一种调控细胞周期和增殖的致癌基因，目前已在临床前实验中认作为新型的肿瘤治疗靶点。Onvansertib（亦称为PCM-075）是一种新型的PLK1口服抑制剂，已在多种癌症中表现其抑制肿瘤生长的作用，本研究为进一步明确onvansertib单药治疗或联合放疗对MYC扩增的Group3型髓母细胞瘤的疗效。本研究利用Crispr-Cas9文库筛选髓母细胞瘤增殖的必需基因，并在患儿临床样本中利用免疫组化芯片检测PLK1的蛋白表达。通过体外实验检测Onvansertib对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响，并通过原位成瘤实验明确单药治疗及药物联合放疗的治疗效果。

研究结果表明，PLK1在G3型髓母细胞瘤中过表达。体外实验表明onvansertib可在较低摩尔浓度抑制肿瘤细胞增殖，可抑制肿瘤细胞增殖、干细胞自我更新，诱导G2/M停滞。体内实验结果表明onvansertib与放疗相结合可增加肿瘤细胞DNA损伤，诱导细胞凋亡，联合治疗组小鼠的荷瘤体积增长明显减缓。

基于以上结果，研究人员认为onvansertib作为一种新型口服PLK1抑制剂，可抑制MYC扩增的G3型髓母细胞瘤增殖，增强其放疗敏感性，onvansertib可作为单药和/或联合放疗，成为治疗该亚型髓母细胞瘤的治疗手段之一。

【 黄麒霖】

6. PLK抑制剂在小儿脑肿瘤中的应用

PLK inhibitors come of age in pediatric brain tumors

Shinji Maegawa, Vidya Gopalakrishnan

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 427–428, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab298

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性肿瘤之一，根据分子亚型可分为WNT型、SHH型、Group3型和Group4型，目前针对髓母细胞瘤的患儿治疗方案仍然停留在最大范围切除肿瘤并联合放疗和化疗，但其复发风险高，且存在神经系统后遗症，患者生存/生活质量低，且针对SHH型、Group3型和Group4型的患者，其复发和转移风险更高，预后差，亟待寻找靶向性强、低毒性的新型治疗方案。髓母细胞瘤中常有MYC扩增发生，在本期《Neuro-Oncology》中，Wang等利用Crispr-Cas9筛查确定了G3型髓母细胞瘤中的关键基因PLK1，证实其在G3型髓母细胞瘤中过表达，且与患者预后有关。而Onvansertib（PCM-075/NMS-1286937）是一种ATP竞争性的高选择性PLK1抑制剂，Wang等研究人员通过体内外实验证实onvansertib可抑制G3型髓母细胞瘤增殖，并增强肿瘤的放疗敏感性。

在前期研究中，PLK1抑制剂onvasertib和volasertib可以通过血脑屏障，这使其应用于神经系统肿瘤治疗成为可能。目前onvasertib已进行到Ⅲ期临床试验，其可在低药物浓度下抑制肿瘤增殖，且其口服生物利用度高，药物半衰期短（20-30小时），这有利于临床通过设计用药方案控制其剂量限制性毒性。该研究结果亟待展开进一步临床试验，以为该类髓母细胞瘤患儿提供新的有效治疗方案。

【 黄麒霖】

7. 胶质母细胞瘤中EGFRvIII转录组的Meta组学分析

The EGFRvIII tranome in glioblastoma: A meta-omics analysis

Youri Hoogstrate, Santoesha A Ghisai, Maurice de Wit, Iris de Heer, Kaspar Draaisma ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 429–441, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab231

EGFR在约50%的胶质母细胞瘤中扩增，外显子2-7缺失（EGFRvIII）是其最常见的基因组突变。EGFRvIII已被证明可以减少细胞凋亡，增加增殖和侵袭力。关于它的预后作用有相互矛盾的报道，目前还不清楚，与野生型EGFR相比，它在信号转导方面是否以及如何不同。为了更好地理解EGFRvIII的致癌作用，该文作者团队利用4个大型数据集组成1个大型胶质母细胞瘤转录组数据集（n=741），以及来自2个数据集的81个全基因组样本揭示与胶质母细胞瘤发生相关的EGFRvIII特异性机制，检查了EGFRvIII的表达、其基因组断裂点，以及与其他遗传变化的共生情况。

分析结果表明，不同肿瘤的EGFRvIII/EGFR表达比率差异很大，范围在1%到95%之间。EGFRvIII阳性和阴性的胶质母细胞瘤患者的存活率相似。EGFRvIII水平与PAN-EGFR（野生型和突变型）的表达呈负相关，这表明EGFRvIII在下游通路激活中具有更高的效力。EGFRvIII阳性的胶质母细胞瘤CDK4或MDM2扩增的发生率低于EGFRvIII阴性的胶质母细胞瘤（P=0.007），这可能表明这些通路之间存在串扰。与EGFR扩增的肿瘤相比，表达EGFR的肿瘤具有“经典”亚型基因的上调（P=3.873e−6）。EGFRvIII缺失的基因组断裂点偏向于大内含子-1的3’端。这些首选断点保留了导致新的EGFRvIII变体的神秘外显子，并保留了内含子增强子。这些结果为复杂的EGFRvIII生物学提和靶向EGFRvIII突变肿瘤提供了新的见解。

【 牟岳阳】

8. 基于组织和血浆的DNA甲基化预测脊索瘤不同亚型及预后

DNA methylation-based prognostic subtypes of chordoma tumors in tissue and plasma

Jeffrey A Zuccato, Vikas Patil, Sheila Mansouri, Jeffrey C Liu, Farshad Nassiri ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 442–454, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab235

脊索瘤是颅底和脊柱罕见的恶性骨肿瘤。患者的存活率各有不同，并且不能使用临床因素或分子特征可靠地预测。本研究使用无创检测血浆甲基组遗传表型，确定了不同表观遗传亚型预后。在1996年至2018年期间，在三个国际中心获得了68个脊索瘤手术样本的甲基化谱。本研究首次鉴定了预后表观遗传脊索瘤亚型，并首次使用基于血浆甲基化组的生物标志物进行脊索瘤无创诊断和分型。结果发现：预后差的“免疫浸润”亚型中观察到启动子基因低甲基化和免疫细胞丰度增加的免疫相关途径。预后好的“细胞”亚型中观察到细胞间相互作用、细胞外基质途径低甲基化和更高的肿瘤纯度。本研究主要明确以下三点：

1.确定了两种基于DNA甲基化的脊索瘤亚型及预后。

2.免疫浸润型比细胞型生存率低。

3.利用血浆甲基组可以对脊索瘤进行分类和分型。

这项工作将无创肿瘤诊断的概念扩展到脊索瘤，并显示了利用血浆细胞游离肿瘤DNA甲基化标记对脊索瘤进行分类和分型的可行性。这种罕见但侵袭性骨肿瘤可以影响中枢神经系统，其非侵入性识别和预测可以通过基于预测甲基化亚型指导治疗，并用于决定患者的护理方案。通过此方法可以平衡手术切除范围以及预测治疗引起的神经系统并发症的风险，术前无创预测患者预后，并可以个体化手术治疗方案。

A：使用前15000个最易甲基化CpG位点，对68个脊索瘤组织样本进行无监督K-means一致聚类，确定了两个稳定的肿瘤群。颜色标注显示了临床因素在数据集中的分布。B：Kaplan-Meier图显示，与第2组相比，第1组的疾病特异性生存率在统计学上显著较差。

血浆cfDNA甲基体可将脊索瘤与其他临床鉴别诊断脑膜瘤和脊柱转移瘤区分开来，同时也可检测脊索瘤亚型特征。A：通过50次迭代的一类与其他模型的AUROC值的boxplot显示了从鉴别诊断中对脊索瘤的准确鉴别。脊索瘤、脑膜瘤和脊髓转移瘤的平均auroc（95% CI）分别为0.84（0.52-1.00）、0.92（0.66-1.00）和0.88（0.62-1.00）。

【 程传东，乔晓龙】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1. 低分子肝素会增加颅内出血风险吗？——高级别胶质瘤合并静脉血栓栓塞的管理

Management of venous thromboembolism in high-grade glioma: Does low molecular weight heparin increase intracranial bleeding risk?

Jasmin Jo, Joseph Donahue, Guneet Sarai, Gina Petroni, David Schiff

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 455–464, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab198

高级别胶质瘤（HGG）患者中高达30%可能同时发生静脉血栓栓塞（VTE），而担忧抗凝（AC）治疗增加颅内出血（ICH）的风险使VTE治疗更为复杂。在既往其他的研究中，Khoury和Megren报道：接受抗凝治疗VTE患者发生ICH的风险明显高于未接受抗凝治疗的患者。但这两项研究仅以发病率来评估ICH风险，并未考虑VTE相关死亡率。因此我们认为既往研究高估了ICH风险。而Mantia研究中，低分子肝素（LMWH）治疗VTE与未合并VTE的患者相比，ICH没有显著差异；但未比较VTE患者中LMWH组与未抗凝组之间ICH风险差异。

本文进行了回顾性队列研究，在主要终点分析中，以死亡为竞争性风险，分析计算ICH累积发病率（CI）估计值，并用Gray检验进行显著性检验。研究共纳入220例患者，88例（40%）VTE患者接受LMWH治疗，22例（10%）VTE患者未行抗凝治疗，对照组110例（50%）患者未合并VTE。43例ICH分为三组：LMWH治疗组19例（26%），VTE未AC组3例（14%），非VTE组21例（19%）。同时，研究中严格评估ICH，计算脑出血CI时仅纳入可测量的、临床相关的脑出血患者，排除了SWI上的微出血灶患者，根据出血部位、体积进行分组。研究结果表明VTE患者低分子肝素组与VTE未AC组脑出血的1年和5年累计出血风险无显著性差异（1年：17% vs 9%，5年：22% vs 14%）。研究表明：治疗性低分子肝素与HGG患者脑出血风险的显著增加无关。

该研究的局限性：较少的ICH事件阻碍了进一步的分组分析来确定LMWH组与未AC组间的显著差异。没有评估其他独立危险因素的作用，如高血压、低血小板计数、同时使用抗血小板药物和贝伐单抗治疗，这可能潜在地影响抗凝决定以及增加脑出血的风险。

图：左A：LMWH组、VTE未AC组累计ICH发病率；左B：对照组未发生VTE的患者的ICH累积发病率。右A：VTE组与非VTE组生存分析（以HGG确诊时间开始计算）；右B：LMWH组、VTE未AC组生存分析（以VTE确诊时间开始计算）。

【 闫晋生，万大海】

2. 高级别胶质瘤合并VTE的抗凝治疗无须过度担忧出血风险——是宽慰，还是尚无定论？

Treat the VTE and worry less about the hemorrhage: A sigh of relief or is the jury still out for therapeutic anticoagulation in high-grade glioma?

Jennie W Taylor

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 465–466, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab277

如何应对静脉血栓栓塞事件（VTE）是胶质瘤患者管理中一个复杂而关键的问题。抉择抗凝治疗与出血风险之间的平衡，是十分困难。Jo等人在其医院的经治患者中进行回顾性、配对队列研究，将抗凝治疗作为颅内出血（ICH）的危险因素。在合并VTE的110例胶质瘤患者中，40%接受低分子肝素（LMWH）治疗，10%未接受抗凝治疗，与未合并VTE的胶质瘤患者相比，一年内发生ICH累积风险率，LMWH组为17%、合并VTE未治疗组为9%、未合并VTE组为13%；各组中位生存期无明显差异。研究中认为皮层下微出血灶不具临床意义，但此类影像表现应被认为是警告信号，应变更不同组间影像复查的频率。

最近一项Meta分析确定抗凝治疗并发ICH风险增加；Mantia等人的研究证实了肝素治疗与ICH的相关性；《脑转移》杂志的一篇文献也发现VTE抗凝治疗会增加ICH的风险，尤其是既往有出血病史或黑色素瘤患者。国家综合癌症网癌症相关静脉血栓栓塞指南承认脑肿瘤患者发展为VTE的高风险。瘫痪或抗血管生成治疗等因素可能会增加VTE复发的风险。因此，我们必须平衡诸多因素：肿瘤进展引起的跌倒风险、化疗造成的血小板减少、抗血管生成治疗、二次手术需要、放疗后的长期血管反应，这些均可能增加ICH的风险。Jo的研究中仅提及一年内的累积风险，而未说明一年后的风险，也未涉及ICH之外其它脏器出血风险。

对于使用何种抗凝剂，NCCN指南认为DOACs或LMWH优于华法林。DOACs半衰期要比LMWH更长，脑出血或其它脏器出血风险更高。HGG患者VTE管理中的许多问题仍然未知，应参照胶质瘤患者的癫痫发作管理、MRI及神经系统检查的疗效评估等规范，毕竟VTE是可能影响患者生命的临床难题，我们应该有所行动了。

【 杨柳，万大海】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. AIEOP第二项研究中颅内室管膜瘤（IEPD）患者首次复发的治疗与预后

Treatment and outcome of intracranial ependymoma after first relapse in the 2nd AIEOP protocol

Maura Massimino, Francesco Barretta, Piergiorgio Modena, Pascal Johann, Paolo Ferroli ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 467–479, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab230

超过40%的IEPD患者在首次确诊后5年内会出现肿瘤复发，目前尚无标准的治疗方案。该研究报道了64例IEPD患者首次复发后的临床结果。本研究纳入64例复发IEPD患者，共55例适合后续分析。38/64例患者具有首次诊段分子检测结果，同时分析复发部位、治疗方案等因素与患者预后之间的关系。

该研究结果显示：首诊后和首次复发后中位随访时间分别为147和84个月。复发后5年EFS、OS分别为26.2%和30.8%（中位EFS、OS分别为13和32个月）。局部复发的患者，5年二次复发累积发生率为51.6%，5年局部无复发率为40.0%。肿瘤部位/分级、是否需要分流、年龄（≥3岁或＜3岁）、染色体1q获得与IEPD首次复发患者的预后无显著相关性。由于放疗剂量/分割模式的不同以及各亚组样本量有限，该研究的数据不足以评估放疗模式对预后的影响。多因素分析显示手术完全切除、复发时无症状、女性患者为预后有利因素。染色体1q获得的患者，首次复发后肿瘤播散的累积发生率较高。

本研究表明，复发时有无症状和手术切除程度是复发IEPD患者的独立预后因素。未来需要治疗方案同质性好，随机化设计的研究进一步澄清众多问题，以指导挽救性治疗，并改善该患者人群的预后。

【 李佩静】

2. AIEOP项目中颅内室管膜瘤（IEPD）患儿首次复发的治疗及预后

Outcomes after first relapse of children with intracranial ependymoma treated on the second l’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) protocol

Nicholas K Foreman

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 480–481, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab297

儿童复发IEPD总体预后较差，目前尚无标准治疗。Massimino等人回顾性分析AIEOP项目中64例IEPD患儿首次复发的治疗与预后，最终纳入55例有效病例进行分析，男女比例4:1，复发后中位随访84个月，共17例幸存者，5年EFS、OS分别为26.2%和30.8%，说明5年后仍有肿瘤二次复发的可能，但部分患儿可从挽救性治疗中获益。该研究为复发IEPD的治疗提供了有价值的信息。外科方面，该研究的数据显示，病灶可经手术完全切除是预后有利因素；相比之下，肿瘤无法经手术完整切除的患者人群已无幸存者，其中10/11例患者肿瘤位于后颅窝，说明该区域手术困难，建议将此类患者转诊至专科能力较强的神经外科进行诊治。手术将肿瘤完整切除是儿童复发IEPD的首要诊疗目标，必要时应考虑二次手术的可能。放疗已被广泛应用于复发IEPD的治疗，由于该研究中患者采用的放疗模式和剂量存在明显的异质性而且样本量小，不足以评价放疗模式对复发疾病预后的影响。然而，在51例接受二程放疗的患者中，首程放疗到再程放疗的中位时间为17个月，仅1例发生放射性坏死。放射性坏死的发生率处于一个较低水平，说明二程放疗具有比较好的安全性。目前，对于采用局部照射还是脑脊髓照射，低分割还是常规分割仍存在较大的争议。化疗方面，18例接受了不同方案化疗的患者，可评估病灶中未发现有应答者，支持了过去文献报道提出的标准化疗对IEPD患儿的残留灶存在治疗无效的可能性。此外，首程治疗后的常规复查是必要的，如果复查发现无症状复发患者，可及时进行挽救性治疗，其预后优于有症状的复发患者。

该研究的不足之处是没有对复发样本进行分子检测，缺乏原发肿瘤与复发肿瘤之间生物学变化的数据。部分患者首诊时的分子检测结果提示，复发人群以后颅窝分子亚型A（PFA）为主（26/32）。最近的一篇综述强调了PFA亚型生物学研究的重要性，如EZHIP与H3K27me3缺失的相互作用关系等，应在肿瘤首诊和复发时追溯这些信息，以便为创新疗法提供线索。目前，关于复发IEPD的挽救性治疗，仍然存在很多的问题，需要进一步开展规范的随机化临床试验逐步回答这些问题。

【 李佩静】

NEURO-IMAGING

1. 全身CT和PET/CT在新诊断中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者颅外疾病筛查中的应用价值

Body CT and PET/CT detection of extracranial lymphoma in patients with newly diagnosed central nervous system lymphoma

Chong Hyun Suh, Ho Sung Kim, Sung Soo Ahn, Minjung Seong, Kichang Han ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 482–491, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab234

本研究旨在探讨胸、腹、盆增强CT（全身CT）和PET/CT对新诊断CNS弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者颅外病变的检出率并探索伴随颅外疾病的相关因素。该研究为国际多中心队列研究，连续纳入1043例1998至2019年间经活检确诊为具有免疫力的CNS DLBCL患者，所有患者均接受全身CT或/和PET/CT评估是否存在颅外疾病。主要研究终点为全身CT或PET/CT对颅外淋巴瘤的检出率，并比较两者的检出率。Logistic回归分析用于探索伴随颅外疾病的相关因素。

该研究结果显示，全身CT和PET/CT对颅外病变的总检出率为2.6%（27/1043），其中74%的患者调整了治疗方案。多变量分析显示年龄＞61岁（OR, 3.10；P=0.016）和EBV阳性（OR, 3.78；P=0.045）的患者更有可能伴随颅外病变。全身CT与PET/CT检出率无统计学差异（P=0.802）。年龄≤61岁的患者全身CT或/和PET/CT的假阳性率显著高于检出率（P<0.001）。

综上表明，老年或EBV阳性的CNS DLBCL患者伴随颅外疾病的几率增加。经全身CT或/和PET/CT检出颅外疾病的大多数患者调整了治疗方案。该研究的结果支持目前指南推荐的诊断建议，即新诊断的CNS DLBCL患者应常规给予全身增强CT或PET/CT筛查是否存在颅外疾病。

【 李佩静】

2. 全身影像学检查在新诊断中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）中的应用价值

Body imaging for newly diagnosed CNS lymphoma: Evaluating the utility of the evaluation

Julie J Miller, Nancy Wang

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 492–493, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab305

CNSL最有效的一线治疗包括大剂量甲氨蝶呤（MTX）、美罗华和烷化剂化疗。然而，以MTX为基础的方案对颅外疾病的治疗通常无效，凸显了全面评估淋巴瘤受累部位的重要性。既往数据显示CNSL同时伴随颅外病变的发生率在4-16%之间。IPCG、EANO和NCCN指南均建议新诊断CNSL患者应给予全面的疾病评估，包括胸、腹、盆增强CT（全身CT）或/和PET/CT，以排除颅外病变。Suh等人对1043例连续的、多中心的、经活检确诊为CNSL并接受全身CT或PET/CT检查的患者进行回顾性分析。发现全身CT和PET/CT对颅外疾病的检出率无显著差异，8.3%的患者发现了可疑颅外病变，2.6%的患者最终确诊为系统性淋巴瘤，1.9%的患者因此改变了治疗方案。同时，作者发现年龄＞61岁和EBV阳性的病例中伴随颅外疾病的比例更高，真阳性率分别为4.0%和8.3%。多因素分析显示年龄和EBV状态是颅外受累的独立风险因素。在≤61岁的患者，颅外疾病检出率仅为1.2%，假阳性率为6.4%，因此作者建议采用其中一项检查就足够。在老年或EBV阳性的患者中，可以采用两种检查同时进行。该研究的数据支持对新诊断CNSL患者进行体全身CT或PET/CT检查的指南共识。然而，颅外疾病的发生率很低，而全身检查的假阳性率为5.8%，是真阳性率的两倍多。作者仍然提醒全身影像学筛查可能导致很大一部分患者增加不必要的诊疗支出，必要时合理考虑患者的经济情况而定。

【 李佩静】

LETTERS TO THE EDITOR

1. 脑转移患者的长期生存预测因子

Predictors of long-term survival among patients with brain metastases

Nayan Lamba, Paul J Catalano, Wenya Linda Bi, Patrick Y Wen, Daphne A Haas-Kogan ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 494–496, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab285

恶性实体肿瘤患者常发生脑转移，脑转移患者预后差，既往基于人群研究结果表明，无论原发灶部位，发生脑转移癌的患者生存期通常不超过12个月，老年患者（>65岁）的生存时间甚至不超过4个月。然而最近在越来越多的分析中发现脑转移癌的患者生存期逐渐延长，这得益于针对脑转移癌的治疗策略（系统和局部）的改变。在本文中，作者通过回顾分析长生存期（≥5年）的脑转移癌患者数据，分析其生存相关的预测因子。

作者通过回顾性分析2008.01至2015.12期间在丹娜—法伯/布莱根和妇女医院癌症中心(Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center)单中心确诊为脑转移癌的1281名患者，通过K-M曲线分析其中位生存率和5年生存率，并利用多因素Logistic回归分析长生存期（≥5年）的预测因素。

研究表明，1281名患者诊断为脑转移癌后中位生存期为11.9个月，其中有123名（11.4%）的患者生存期超过5年，在这些超过5年生存的亚组中，颅内单发转移患者占36.1%，ALK重排非小细胞肺癌脑转移占30.8%，EGFR突变占15.1%，HER2阳性的乳腺癌脑转移占21.0%。

剔除51名失访数据后，对1230名脑转移癌患者行多因素Logistic回归分析，结果表明，与长生存期相关的保护因素包括原发灶部位（乳腺癌vs非小细胞肺癌，OR: 2.76, [95% CI, 1.38-5.50], p=0.004）、KPS评分（90-100 vs <90，OR: 2.36, [95% CI, 1.50-3.70], p<0.001）、手术切除作为脑转移癌初始治疗方案（OR:1.87, [95% CI, 1.01-3.46, p=0.05）以及在诊断脑转移癌时针对颅外病灶进行治疗（OR: 2.30, [95% CI, 1.44-3.66], p<0.001）；与长生存期相关的危险因素包括初始放疗方案（全脑放疗vs立体定向放射治疗，OR: 0.29, [95% CI, 0.12-0.68], p=0.004）、颅外病灶增加（OR: 0.71, [95% CI, 0.57-0.88], p=0.002）和先于转移灶的全身治疗（OR: 0.65, [95% CI, 0.50-0.84], p=0.001）；非显著相关的共同变量包括转移癌确诊的年份、患者年龄、Charlson评分、颅内转移灶数量和最大颅内转移灶直径。

尽管脑转移癌患者预后差，但在本研究结果表明，一些在颅外病灶控制的特定患者（颅内单发病灶、可靶向用药的基因突变等）可获得长生存期的获益，这可能与单一脑转移癌可通过早期积极局部治疗（手术或放疗）获益，同时EGFR突变/ALK重排的非小细胞肺癌患者、HER2突变的乳腺癌患者可通过系统用药获益，这得益于靶向治疗的不断开发有关。该研究表明，虽然在传统认知中，脑转移癌患者预后差，但随着治疗手段和靶向药物的不断开发，仍然有部分患者可通过积极治疗获得较长时间的生存获益。

【 黄麒霖】

2. 标准同步放化疗治疗GBM后的进行性多灶性脑白质病

Progressive multifocal leukoencephalopathy after first-line radiotherapy and temozolomide for glioblastoma

Alberto Picca, Clément Desjardins, Kévin Bihan, Nicolas Weiss, Amélie Guihot ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 497–498, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab306

一名59岁女性，诊断为左侧额颞枕部胶质母细胞瘤，由于疫情影响，她先接受了两次辅助替莫唑胺（TMZ，150-200mg/m²（周期治疗，延期进行标准同步放化疗（60Gray分30次，辅助每日TMZ 75mg/m²），并在放化疗前及期间短期口服甲泼尼龙（16mg/天）。首次治疗后影像学显示情况改善。但在第二次辅助替莫唑胺治疗（200mg/m²）后不久，患者神经功能迅速下降，出现行为障碍。此时MRI仍显示肿瘤浸润和肿块效应均减少。检查后显示淋巴细胞减少（770/μL）（治疗前基线3694/μL）和维生素B12中度减少（132pmol/L）。由于弥散加权序列显示一种新的高信号病变，反复脑脊液分析鉴定出JC多瘤病毒（JCV），诊断为进行性多灶性脑白质病（PML）。

患者最终因神经功能恶化死亡，淋巴细胞免疫表型显示严重CD4+和B淋巴细胞缺乏症。考虑此恶化是放疗和替莫唑胺导致的淋巴细胞减少起病，而CD4+淋巴细胞减少是PML的主要危险因素。

PML可以与多灶性非增强胶质瘤进展混淆。基于这些情况，当胶质瘤治疗过程中出现不明原因的恶化应考虑此诊断，淋巴细胞表型（包括CD4+计数）随访可确定高风险患者。及时诊断和终止化疗可能会改善预后，免疫检查点抑制剂可能会对病人有好的影响，但仍缺乏有效数据。

图1a：治疗前显示左侧颞顶叶弥漫性浸润、无增强IDH-野生型胶质母细胞瘤）；图1b：放射治疗计划，显示接受放射剂量的脑体积；图1c：同步放化疗结束后1个月，显示部分肿瘤反应，质量效应减弱；图1d：神经功能恶化发生一个月后，有高信号病变累及右侧内囊(白色箭头)和一种模糊的皮质-皮质下高信号(粗灰色箭头)，其形态与脱髓鞘前缘一致，在弥散加权序列上可见，注射对比剂后未见强化。

【 张裕，万大海】

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